Protein Engineering (Margret Schottelius / Claudia Mendler)

Aufgrund ihrer im Vergleich zu intakten Antikörpern geringen Molekularmasse zeigen radiomarkierte Fab-Fragmente eine beschleunigte in vivo Kinetik. Die schnelle Blutclearance solcher Konstrukte führt zwar zu einer für hochkontrastierende Bildgebung unabdingbaren schnellen Reduktion der Hintergrundaktivität in den Exkretionsorganen, verhindert aber zum Teil, auch bei nanomolarer Bindungsaffinität, eine effektive Traceranreicherung im Tumorgewebe.

Um das Targeting-Potetial von Tumor-Epitop-bindenden Fab-Fragmenten erschöpfend nutzen zu können, ist eine Verlängerung der Zirkulationsdauer nötig. Dies kann durch die Expression von Fab-Fusionsproteinen erreicht werden. Die gewünschte Verlängerung der Plasmahalbwertszeit basiert hier entweder auf einer spezifischen Bindung an Plasmaproteine (ABD) oder auf einer angepassten Erhöhung des Molekulargewichts durch Konjugation mit Aminosäureketten verschiedener Länge (PASylierung).

Erste Studien haben die Machbarkeit dieser Technologie in Nomalmäusen eindrucksvoll gezeigt. Hauptaugenmerk der derzeitigen Studien ist die Übertragung des Konzepts auf her2-bindende Fab-Fragmente sowie deren pharmakokinetische Optimierung. Im Vordergrund steht hier eine möglichst schnelle und hochkontrastierende Darstellung von Her2-positiven Tumoren. Des weiteren ist ein Transfer der Technologie auf weitere Tumor-spezifischer Epitope geplant.

Basierend auf dem generellen Konzept multifunktioneller Fusionsproteine (hier: Bindungseinheit und Pharmakokinetischer Modifier) werden weitere her2-bindende Protein-Anticalin-Konstrukte untersucht, die neue Perspektiven für effektive und klinisch handhabbare Pretargeting Strategien eröffnen.