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22.03.2024
Evolution-inspired engineering of nonribosomal peptide synthetases
Many clinically used drugs are derived from natural microbial products that are assembled in a stepwise fashion by the condensation of amino acids or acyl groups. Using insights from evolutionary analysis, two independent groups now show that the cumbersome enzyme complexes that produce these molecules can be pieced together to create new products on demand—if one knows the right spot for joining the pieces. Working with nonribosomal peptide synthetases, Bozhüyük et al. developed an approach called XUT (“exchange unit between T domains”) and demonstrated the production of a proteasome inhibitor by an enzyme complex containing fragments of five separate systems. Mabesoone et al. worked with polyketide synthases, demonstrating facile deletion and insertion of conceptually similar exchange units, producing a large number of related polyketide products with diverse modifications. These approaches are an important step forward for rational engineering of large enzyme complexes for small-molecule drug discovery and production. - Michael A. Funk
04.05.2023
O-methyltransferases selectively modify anthraquinone natural products
In this issue of Structure, Huber et al. identify five O-methyltransferases, and three of them catalyze the sequential methylation of the Gram-negative bacterium-derived aromatic polyketide anthraquinone AQ-256. They present co-crystal structures with bound AQ-256 and its methylated derivatives, which explains the specificities of these O-methyltransferases.
30.07.2022
Structure of the HapX:CCAAT-binding protein complex with DNA: A piece of the puzzle revealed
DNA recognition by the HapX transcription factor from Aspergillus species requires the presence of a heter-otrimeric DNA-binding protein called the CCAAT-binding complex (CBC). In this issue of Structure, Huber and colleagues illuminate the structural basis for the multivalent binding of the CBC, HapX, and the DNA target site.
29.07.2022
Warhead assembly in a lethal pathogen
Malleicyprols are highly reactive polyketides responsible for virulence in some pathogenic bacteria. Now, the enzyme that constructs the cyclopropanol warhead of malleicyprols has been identified. This enzyme could represent a useful target for developing new antivirulence therapeutics.
06.07.2020
Wie bauen Bakterien Naturstoffe auf?
Die Wirkstoffe vieler Medikamente sind Naturstoffe, so benannt, weil oft nur Mikroorganismen die komplexen Strukturen herstellen können. Ähnlich wie am Fließband einer Fabrik setzen große Enzymkomplexe diese Wirkstoff-Moleküle zusammen. Einem Team der Technischen Universität München (TUM) und der Goethe-Universität Frankfurt ist es jetzt gelungen, die grundlegenden Mechanismen einer dieser molekularen Fabriken aufzuklären.
10.03.2020
Tödliche Überproduktion von Antikörpern
Plasmazellen im Knochenmark produzieren Antikörper. Diese bestehen aus zwei längeren und zwei kürzeren Proteinketten. Eine krankhafte Vermehrung der Plasmazellen kann zu einer Überproduktion kürzerer Ketten führen. Diese lagern sich in Organen ab. Ein tödliches Organversagen ist die Folge. Ein Forschungsteam der Technischen Universität München (TUM) und der Universität Heidelberg hat nun in einer Patientin die krankheitsauslösende Mutation entdeckt.
03.05.2019
Eva Maria Huber über die Müllentsorgung in der Zelle
Das 20S Proteasom zerlegt und entsorgt überflüssige Proteine in der Zelle und sichert so ihr Überleben. Die gezielte Hemmung des Proteasoms durch chemische Substanzen wird deshalb erfolgreich für die Therapie von Blutkrebs eingesetzt und könnte zukünftig auch für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten Anwendung finden. Die Biochemikerin Dr. Eva Maria Huber (TU München) spricht im BAdW-Cast unter der Rubrik "Fokus" über ihre Arbeit mit dem zentralen Eiweißhäcksler 20S Proteasom, dessen Funktion in der Zelle und seine medizinische Bedeutung.
08.04.2019
Gelbe Pigmente schützen Bakterien
Bakterien schützen sich gegen den Angriff freier Radikale mithilfe bestimmter Naturstoffe, die sie in ihrer Membran tragen. Arbeitsgruppen der Technischen Universität München (TUM) und der Goethe Universität in Frankfurt haben nun die Biosynthese der sogenannten Arylpolyene entschlüsselt, den am weitesten verbreiteten Schutzpigmenten.
07.05.2018
Tödliches Duo - Forschungsteam klärt Wirkmechanismus einer Klasse bakterieller Gifte auf
Porenbildende Toxine gehören zu den verbreitetsten bakteriellen Giften. Sie greifen Organismen an, indem sie Löcher in der Zellmembran erzeugen. Ein Wissenschaftsteam der Technischen Universität München (TUM) hat nun den Wirkmechanismus eines dieser Gifte aufgeklärt. Die Erkenntnisse könnten dazu beitragen, entsprechende Krankheiten zu bekämpfen oder Pflanzen vor Schäden zu schützen.
17.04.2018
Die Enzymdesigner - Simulation des Enzyms AsqJ zeigt neue Optionen für Wirkstoffherstellung
An nahezu allen biochemischen Prozessen sind Enzyme beteiligt, die chemische Reaktionen beschleunigen. Ein Forschungsteam der Technischen Universität München (TUM) hat jetzt erstmals den molekularen Mechanismus des Enzyms AsqJ entschlüsselt. Einsatzmöglichkeiten sehen sie beispielsweise in der Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe.
28.11.2016
Neue Details zur Hemmung des Immunoproteasoms als Basis für neue Medikamente - Autoimmunkrankheiten ausbremsen
Das Immunoproteasom zerlegt Eiweiße und sorgt dafür, dass Bruchstücke davon auf der Zelloberfläche präsentiert werden. Es hilft so dem Immunsystem kranke Zellen zu erkennen. Bei chronischen Entzündungen und Autoimmunkrankheiten ist dieser „Informationskanal“ jedoch überaktiv. Nun haben Forscher der Technischen Universität München (TUM) herausgefunden, mit welchen molekularen Mechanismen Wirkstoffe selektiv das menschliche Immunoproteasom bremsen können - Erkenntnisse, die eine zielgerichtetere Entwicklung neuer Medikamente erlauben.
11.06.2015
Regulation eines embryonalen kleinen Hitzeschock-Proteins aufgeklärt - Ein Protein als Katastrophenhelfer
Kleine Hitzeschock-Proteine sorgen dafür, dass andere Proteine bei Stress nicht verklumpen und ermöglichen der Zelle zu überleben. Defekte dieser „kleinen Helfer“ werden mit Krankheiten wie grauem Star oder Krebs in Verbindung gebracht. Nun haben Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) ein kleines Hitzeschock-Protein beim Fadenwurm Caenorhabditis elegans charakterisiert, das speziell für dessen Embryonalentwicklung zuständig ist. Vermutlich gibt es ein ähnliches Protein auch im Menschen.
19.03.2015
Weighing the Proteasome for Covalent Modifications
Chemistry & Biology 22, March 19, 2015
Posttranslational modifications (PTMs) control protein function, but established peptide-based proteomicmethods often fail to provide a comprehensive view of PTMs. In this issue of Chemistry & Biology, Gerschet al. describe an efficient combination of chromatographic separation and top-down mass spectrometry that together with an intuitive visualization tool allowed them to screen the proteasome for PTMs and covalently binding inhibitors. More ...
24.09.2014
Zielgenau gegen Autoimmunkrankheiten und chronische Entzündungen
Multiple Sklerose, Diabetes Typ I und Lupus haben eines gemeinsam: Es handelt sich um Autoimmunerkrankungen, bei denen die Abwehrzellen nicht mehr zwischen Freund und Feind unterscheiden können und körpereigenes Gewebe angreifen. Eine Schlüsselrolle spielt dabei das Immunoproteasom, das dem Abwehrsystem Informationen über die Vorgänge in der Zelle liefert. Chemikerinnen und Chemiker der Technischen Universität München (TUM) haben nun einen Weg entdeckt, dessen Funktion mithilfe eines neuartigen Mechanismus zu hemmen und legen damit die Grundlage für die mögliche Optimierung bestehender Wirkstoffe.
13.05.2014
Lernen vom Haifisch
Gentechnisch hergestellte Antikörper werden heutzutage erfolgreich in Krebsdiagnostik und -therapie eingesetzt. Auch gegen Alzheimer oder Multiple Sklerose werden bereits therapeutische Antikörper entwickelt. Ein wichtiges Kriterium bei der Konstruktion geeigneter Antikörperfragmente ist ihre Stabilität. Beim Vergleich der Antikörper des evolutionsbiologisch sehr alten Haifischs mit denen des Menschen fand ein Wissenschaftlerteam der Technischen Universität München (TUM) und des Helmholtz Zentrums München Stabilisierungsmechanismen, die sich auch für maßgeschneiderte Antikörper zum Einsatz beim Menschen nutzen lassen. mehr....
24.03.2014
Gliotoxin: Nature's Way of Making the Epidithio Bridge
Alkaloids containing a central bicyclo[n.2.2]piperazinedione Gliotoxin (4), isolated in 1943, was the first member of the (diketopiperazine, DKP, n>2) ring system, bridged at positions 3 and 6, constitute an ever-growing class of secondary metabolites.. more....
13.02.2014
Zwei neue Waffen im Kampf gegen Bakterien
Proteasen sind lebenswichtige Proteine, die für Ordnung in der Zelle sorgen. Sie
spalten andere Eiweiße und bewirken, dass diese korrekt auf- oder abgebaut werden.
Auch für die krankheitserregende Wirkung vieler Bakterienarten sind Proteasen
verantwortlich. Nun haben Chemiker der Technischen Universität München (TUM)
zwei bislang unbekannte Wirkmechanismen entdeckt, mit denen eine wesentliche
bakterielle Protease dauerhaft ausgeschaltet werden kann. mehr...
11.02.2014
Neuer Ansatz für Malaria-Therapie? Halogenierte, natürliche Alkaloide zeigen herbizide sowie antiplasmodiale Aktivität
Zwei der dringlichsten Herausforderungen sind der Kampf gegen Nahrungsmittelknappheit und Infektionskrankheiten wie Malaria. mehr...
23.08.2013
Proteasomforschung: Ansichten aus dem Innenleben eines Schredders
Die Forschungsgruppe um den Biochemiker Prof. Michael Groll von der TUM ist weltweit führend bei der Strukturaufklärung einer mächtigen Abbaumaschinerie für Eiweiße. Die ungeahnten Einblicke in das sogenannte Proteasom beflügeln auch die Suche nach neuen Medikamenten gegen Krebs und Autoimmunerkrankungen. mehr.....
20.12.2012
Eine neue Methode identifiziert Wirkstoffe in Mischungen hunderter Substanzen Gift für Krebszellen
Ein hochwirksames Gift tötet die Larve des Gartenlaubkäfers, wenn der Fadenwurm Heterorhabditis seine Eier in ihr ablegt. Bisher war es ein Rätsel, warum die viel größeren Larven absterben, während die Fadenwürmer die Giftattacke unbeschadet überstehen. Wissenschaftlern der Technischen Universität München (TUM) gelang es nun, das Geheimnis zu lüften. Das von ihnen dafür entwickelte Verfahren könnte auch für die Suche nach neuen pharmazeutisch wirksamen Substanzen von großem Nutzen sein. Im renommierten Fachmagazin PNAS stellen sie ihre Ergebnisse vor. mehr...
09.10.2012
IspH – ein Protein mit freier Partnerwahl
Das Eisen-Schwefel-Protein IspH spielt eine zentrale Rolle im Terpenstoffwechsel von mehreren Krankheitserregern. Der Mechanismus der Reaktion dient als Ansatz für die Entwicklung von Antibiotika insbesondere gegen Malaria und Tuberkulose. Bei der Untersuchung des Enzyms haben Biochemiker der Technischen Universität München (TUM) jetzt eine bislang unbekannte Reaktion von IspH gefunden: Es akzeptiert zwei völlig verschiedene Molekülklassen als Partner. Diese überraschende Erkenntnis wurde nun in Nature Communications publiziert und eröffnet neue Perspektiven bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten. mehr...
21.09.2012
Neuer Mechanismus der DNA-Bindung identifiziert
Wissenschaftler aus Jena und München haben einen neuen Mechanismus der DNA-Bindung entdeckt. Teams um Axel Brakhage, Direktor des Leibniz-Instituts für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut – und Lehrstuhlinhaber an der Friedrich-Schiller-Universität Jena und Michael Groll von der Technischen Universität München studierten die Wechselwirkung des in der Natur weit verbreiteten Proteinkomplexes CBC mit der DNA. Die spezifische Bindung von CBC an die DNA-Doppelhelix beeinflusst die Genaktivität und spielt damit eine wichtige Rolle in der Regulation von Lebensvorgängen in der Zelle wie auch bei der Entstehung von Krankheiten. Die Ergebnisse wurden in der renommierten Fachzeitschrift Structure veröffentlicht. mehr....
16.02.2012
Determination of the immunoproteasome crystal structure
Like a shredder, the immunoproteasome cuts down proteins into peptides that are subsequently presented on the cellular surface. The immune system can distinguish between self and nonself peptides and selectively kills cells that due to a viral infection present non-self peptides at their surface. In autoimmune diseases this mechanism is deregulated and the immune system also eliminates uninfected cells by mistake. However, inhibition of the immunoproteasome may alleviate disease symptoms and progression. Biochemists at the Technische Universitaet Muenchen (TUM) now succeeded in determining the first crystal structure of an immunoproteasome. The results are reported in the renowned journal “Cell” and will enable the development of new drugs that selectively target the immunoproteasome. more...
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Printable version of the press release (EN)
Feature article in PSI Nature Structural Biology Knowledgebase
Feature article in Current Biology Today
19.01.2012
Avalanche of reactions at the origin of life
The origin of life is seen as the formation of the first biomolecules capable of multiplication and further development. Until now it was unclear which reactions may have triggered the evolution of this ur-metabolism. Scientists at the Technische Universitaet Muenchen (TUM) have now revealed mechanisms by which a few biomolecules may bring forth new products in a kind of avalanche to initiate a self-expanding metabolism. „Chemistry – A European Journal“ now published their results. more...
23.11.2011
Hydroxyharnstoffe inhibieren Proteasom. Wissenschaftler entdecken neuen Ansatzpunkt für Krebstherapie. Neue Wirkstoffklasse zur reversiblen Blockierung des Proteasoms
Als „Recyclinghof“ der Zelle steuert das Proteasom lebenswichtige Funktionen. Wird es blockiert, erstickt die Zelle am eigenen Müll. Vor allem Krebszellen reagieren empfindlich, denn sie benötigen das Proteasom für ihr unkontrolliertes Wachstum. Nun charakterisierten Biochemiker der Technischen Universität München (TUM) die Grundstruktur einer neuen Wirkstoffklasse, die das Proteasom in besonderer Weise angreift. Auf der Grundlage dieses bislang unbekannten Bindungsmechanismus könnten neue Medikamente entwickelt werden. mehr ...
20.11.2011
Auf dem Weg zu maßgeschneiderten Enzymen:Herstellung von Pyrrolysin, der zweiundzwanzigsten Aminosäure
Bis auf wenige Ausnahmen setzen sich alle bekannten Proteine aus nur zwanzig Aminosäuren zusammen. Vor 25 Jahren wurde eine einundzwanzigste Aminosäure entdeckt und vor zehn Jahren eine zweiundzwanzigste, das Pyrrolysin. Wie die Zelle den ungewöhnlichen Baustein jedoch herstellt, blieb ein Rätsel. Nun gelang es Wissenschaftlern der Technischen Universität München, die Struktur eines wichtigen Enzyms im Herstellungsprozess von Pyrrolysin aufzuklären. Über ihre Ergebnisse berichtet die Fachzeitschrift „Angewandte Chemie“ in ihrer „Early View“ Online-Ausgabe. mehr....
15.08.2011
Nächster Halt Aminosäure
Der Chemiker Wolfgang Eisenreich liest in den verschlungenen Wegen des Stoffwechsels wie in einem Fahrplan. Sein Fahrziel: die dort ablaufenden Reaktionen aufklären und die Stammstrecken in einzelnen Stoffwechselsystemen aufspüren. mehr....
13.12.2010
Krebs bekämpfen, Immunreaktion kontrollieren
Reversible Blockierung des Proteasoms eröffnet neue Chancen gegen Krebs mehr...
A new mechanism for reversible proteasome inhibition
What makes cancer cells so dangerous is that they grow in an unregulated way and proliferate much faster than other cells. more...
28.10.2010
How photosynthesis adapts to varying light levels
Photosynthesis is the most essential process for most forms of life on Earth. A research team led by biochemist Prof. Michael Groll (TUM) and biologist Dr. Bettina Bölter (LMU) has now shown how an interaction between two proteins helps plants control the rate of photosynthesis and carbon dioxide fixation in accordance with changes in light intensity. more ....
19.08.2010
Bakterium bremst Tumorzellen aus
Ein Naturstoff aus dem Meer kann das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen
blockieren - besser als bisher vorhandene Medikamente mit demselben Ziel. mehr...
Krebsmedikamente mit weniger Nebenwirkungen
Garching - Neue Hoffnungen hat vor ein paar Jahren die Entdeckung geschürt, dass man das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen durch Blockieren des Proteasoms ausbremsen kann. mehr...